Infligido con una maldición mortal, el joven guerrero Ashitaka se dirige al oeste en busca de una cura. Allí, se topa con un amargo conflicto entre Lady Eboshi, la orgullosa gente de Iron Town, y la enigmática Princesa Mononoke, una joven criada por lobos, que no se detendrá ante nada para evitar que los humanos destruyan su hogar y los espíritus del bosque y los dioses animales que viven allí.